En los años últimos transitamos un creciente entendimiento sobre uno de los santos griales de la longevidad, el NAD+. Nicotinamida Adenina dinucleótido. Esta molécula es la que va a activar la cadena de transporte de electrones en la mitocondria y nos entrega energía. Es la molécula que activa los procesos de producción de energía.
Ciclo de
Krebs genera 2H+ +2e (para NAD+)
NAD es una coenzima que existe en dos
formas NAD+ y NADH, la diferencia principal es que NADH contiene 2 electrones adicionales
y un Hidrógeno.
NAD++2e +H+àNADH (Libera electrones y protones a la mitocondria)
i) Cadena transporte de E
ii)
Gradiente de protones
Efectos
benéficos del NAD
1.
Mejora
sensibilidad a la insulina
2.
Mejora
metabolismo de energía
3.
Mejora
la resistencia al stress
4.
Neuro
protector
5.
Protector
del Genoma
6.
Activación
Sirtuin
7.
NAD
involucrado en 500 reacciones químicas diferetens
Consecuencias de la disminución del NAD+
1. Daño al ADN
2.
Alteración
epigenetica
3.
Disfunción
mitocondrial
4.
Autofagia
comprometida
5.
Agotamiento
de células madre
6.
Senescencia
celular
7.
Alteración
en la comunicación celular
8.
Perdida
de la proteólisis
9.
Sensores
de nutrientes desregulados
Una vez
que la ciencia activó la quimera por la búsqueda del NAD+, llegaron al mercado
los precursores de NAD como el NR ( Nicotinamide riboside) y NMN
( nicotinamide Mono nucelotide).
¿Problema
de grifo o de tanque?: Si bien estos compuestos, aunque aún en fase experimental y onerosos, tienen su lugar. Pronto empezamos a entender
que tienen su limitación, en diabéticos al menos no incrementan el NAD+. Critico
es entender que necesitamos los elementos precursores de formación de NAD, pero
también necesitamos evitar que se desgaste y pierda el mismo. Imaginemos un
tanque de agua con entrada y salida de agua, no tiene sentido agregar agua (
suplementar), cuando el tanque tiene una fuga del mismo tamaño. La respuesta tiene que ser doble, abrir más
grande el grifo, pero también reparar el problema de fuga.
Resulta
que uno de los elementos centrales en el declive del NAD es una enzima conocida
como CD38 que cumple rol de NADasa (Camacho pererira 2016). El CD38 ( cluster
of diferentiation 38), es una enzima que se expresa en la membrana de varios
tipos de células en particular las del sistema inmunológicos. Activadores de
CD38 son los LPS ( lipopolisacáridos) de bacterias Gram(-). Es decir, estados
crónicos de inflamación celular consumen el NAD+ (Lee 2012)
En la
juventud todos tenemos niveles altos de NAD+ y relativamente bajos de CD38, con
la edad la situación es inversa. Conforme el cuerpo va avejentado se presenta
un estado de inflamación crónica y sistémica, esto es lo que se llama en Ingles
Inflamaging, el inflama-envejecimiento.
Cuando hay
erosión, y desgaste del genoma e inflamación crónica, las células se dirigen
hacia un estado de senescencia celular, (también llamado célula zombi). Llevar
la célula hacia su estado de senescencia es como congelar el declive del
genoma, lo cual nos protege contra enfermedades genéticas, entre ellas las
neoplasias donde se exhiben diversas mutaciones genéticas. La senescencia es un
estado de sobrevivencia del organismo, pero estas células zombis deben ser gradualmente
eliminadas por el sistema inmunológico. Si el cuerpo acumula un exceso de
células en senescencia el equilibrio se traslada hacia daño celular y estados
profundos de inflamación.
Células de
senescencia, son células consideradas de desecho, pero con la edad las acumulamos
en gran cantidad, lo cual genera una comunidad de células que continuamente
secreta sustancias inflamatorias entre ellas el SASP ( senescence
associated secretory phenotype) la que secreta la IL6, que induce la expresión de CD38. CD38 está considerada como la enzima primaria
que consume NAD+ en el tejido mamífero. Estrategias que inhiban CD38 conducen
un significativo aumento de NAD+ celular.
CD38 KO Knock
out mice (ratones libre de CD38)
El mecanismo
que depura el cuerpo de células en senescencia es la autofagia, lo cual se
activa con ayunos, ayuno intermitente, polifenoles activadores de SIRT como
Resveratrol, Curcumina, ácido elágico, y específicamente para inhibir CD38
tenemos dos polifenoles especializados que son La Apigenina y la Quercetina (
Robon 2021) ( Obura 2020) (Escande 2013).
LA
quercetina y Apigenina son considerados senolíticos, es decir destruyen células
en senescencia.
¿La pregunta central a responder es por qué
tenemos una enzima que degrada NAD? La expresión de CD38 está regulada por NfKB
( una proteína que manifiestas procesos de inflamación). Sabemos que niveles
bajos y crónicos de inflamación son los impulsores de la expresión de CD38, y
del declive de NAD asociado a la edad.
CD38 está expresado en la superficie de células
del sistema inmunológico, su expresión esta robustamente activada con la
inmunidad. Es un elemento importante en la activación de la inmunidad no
podemos anular del todo su expresión. Lo que si podemos hacer es controlar
la acumulación de células en senescencia y el terreno pro-inflamatorio que
propicia.
Parejamente al incremento de CD38 tenemos una pérdida de la actividad SIRT ( silence information Target), estos son un grupo de genes que proveen protección al genoma. Activadores de SIRT son, resveratrol, cúrcuma.
Las vías de producción de NAD
Después de
analizar el tema de la fuga de NAD, veamos cómo se produce:
Existen
tres vías para producir NAD+
i)
Via De novo ( inicia con triptófano) sucede en
el Hígado. .
ii)
Via Preiss-Handler. Inicia con Niacina. Nicotinic acid.
iii)
Via de Salvamiento. Salvage pathway. Comienza con
NAM (nicotinamide) NNM. Cuando
NAD es consumido por diferentes enzymas como SIRtuinas, PAPP. UNO de los productos en NAM ( NIcotinamida) one
of the products is NAMPT. LA NIcotinamida se convierte nuevamente en NAD,
pasando por NMN
El compuesto limitante aca es NAMPT
(Nicotinamide phosphoribosyltransferase)
Gran
mayoría de la producción de NAD viene de “Salvage pathway” vía de
salvamento.
•
90%
de NAD viene de la via de Salvamiento
•
10%
de NAD deviene de la comida
•
NAMpT agente limitante
•
NMN
y NR ( eluden la necesidad de NAMPT
•
NAMPT
está relacionado a ritmo circadianos
NAMPT producción depende de SIRT1 ( genes
circadianos )
Uno de los
sensores de NAMPT es AMPK. AMPK se activa con la restricción calórica, ayuno y
ayuno intermitente. Siempre que se practique el Ayuno incrementa
exponencialmente el NAD.
UN ritmo
circadiano bien regulado activa el gen SIRT1, este gen es la clave para
activar NAMPT
Regular el eje cortisol/melatonina es la clave para regular el Ritmo circadiano. La melatonina interactúa con NAD. Niveles adecuados de melatonina son necesarios para el funcionamiento de la via del salvamiento. NAD no solo es controlado por el reloj Biológico, pero es impulsor del mismo.
Stress
de ejercicio quema
NADH, pero niveles de NAMPT incrementan con ejercicio.
En Resumen NAMPT es el agente limitante en la produccion de NAD, y se beneficia con un ritmo circadiano bien regulado, con ejercicio y restriccion calorica que puede ser en forma de ayuno intermitente. Critico es que el cuerpo no este en un estado de inflamacion crónica ni excesiva acumulacion de celulas en senescencia.
En resumen:
Entre las
estrategias para prevenir el declive de NAD tenemos:
Terapia de
precursores de NAD à NMN, NR, Niacina-
Vit B3
Terapia de
inhibidores de CD38à Apigenina, Quercetina, Antocianina.
Terapia de
activadores de SIRTà Resveratrol,
Curcumina.
Terapia de
eliminación de células en senescenciaà Quercetina,
Tocotrienloes, Antocianina
Terapia de
activación de la autofagiaà polifenoles,
Curcumina, Resveratrol, Quercetina
Terapia
de control de inflamaciónà control de NFKb. Curcumina, resveratrol
Referencias:
Camacho-Pereira
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