COMO INCREMENTAR NAD+

 En los años últimos transitamos un creciente entendimiento sobre uno de los santos griales de la longevidad, el NAD+. Nicotinamida Adenina dinucleótido. Esta molécula es la que va a activar la cadena de transporte de electrones en la mitocondria y nos entrega energía. Es la molécula que activa los procesos de producción de energía.  

Ciclo de Krebs genera 2H+ +2e  (para NAD+)

NAD es una coenzima que existe en dos formas NAD+ y NADH, la diferencia principal es que NADH contiene 2 electrones adicionales y un Hidrógeno.

NAD++2e +H⁺àNADH  (Libera electrones y protones a la mitocondria) i) Cadena transporte de E

                                                                                                                        ii) Gradiente de protones

Efectos benéficos del NAD

1.      Mejora sensibilidad a la insulina

2.      Mejora metabolismo de energía

3.      Mejora la resistencia al stress

4.      Neuro protector

5.      Protector del Genoma

6.      Activación Sirtuin

7.      NAD involucrado en 500 reacciones químicas diferetens

 Consecuencias de la disminución del NAD+

1.      Daño al ADN

2.      Alteración epigenetica

3.      Disfunción mitocondrial

4.      Autofagia comprometida

5.      Agotamiento de células madre

6.      Senescencia celular

7.      Alteración en la comunicación celular

8.      Perdida de la proteólisis

9.      Sensores de nutrientes desregulados

Una vez que la ciencia activó la quimera por la búsqueda del NAD+, llegaron al mercado los precursores de NAD como el NR ( Nicotinamide riboside) y NMN ( nicotinamide Mono nucelotide). 

¿Problema de grifo o de tanque?: Si bien estos compuestos, aunque aún en fase experimental y onerosos,  tienen su lugar. Pronto empezamos a entender que tienen su limitación, en diabéticos al menos no incrementan el NAD+. Critico es entender que necesitamos los elementos precursores de formación de NAD, pero también necesitamos evitar que se desgaste y pierda el mismo. Imaginemos un tanque de agua con entrada y salida de agua, no tiene sentido agregar agua ( suplementar), cuando el tanque tiene una fuga del mismo tamaño.  La respuesta tiene que ser doble, abrir más grande el grifo, pero también reparar el problema de fuga. 

¿Esto nos lleva a formular la pregunta que es lo que erosiona el NAD+?

Resulta que uno de los elementos centrales en el declive del NAD es una enzima conocida como CD38 que cumple rol de NADasa (Camacho pererira 2016). El CD38 ( cluster of diferentiation 38), es una enzima que se expresa en la membrana de varios tipos de células en particular las del sistema inmunológicos. Activadores de CD38 son los LPS ( lipopolisacáridos) de bacterias Gram(-). Es decir, estados crónicos de inflamación celular consumen el NAD+ (Lee 2012)

En la juventud todos tenemos niveles altos de NAD+ y relativamente bajos de CD38, con la edad la situación es inversa. Conforme el cuerpo va avejentado se presenta un estado de inflamación crónica y sistémica, esto es lo que se llama en Ingles Inflamaging, el inflama-envejecimiento.

Segmentos del cuerpo que particularmente acumulan la expresión de CD38 son macrófagos presentes en el tejido adiposo blanco y el hígado. Estos macrófagos son parte de la respuesta del cuerpo a la inflamación. En ratones se ha visto que tejido adiposo de animales mayores se encuentra muy inflamado, y tiene mayor concentración de células en senescencia.

Cuando hay erosión, y desgaste del genoma e inflamación crónica, las células se dirigen hacia un estado de senescencia celular, (también llamado célula zombi). Llevar la célula hacia su estado de senescencia es como congelar el declive del genoma, lo cual nos protege contra enfermedades genéticas, entre ellas las neoplasias donde se exhiben diversas mutaciones genéticas. La senescencia es un estado de sobrevivencia del organismo, pero estas células zombis deben ser gradualmente eliminadas por el sistema inmunológico. Si el cuerpo acumula un exceso de células en senescencia el equilibrio se traslada hacia daño celular y estados profundos de inflamación.

Células de senescencia, son células consideradas de desecho, pero con la edad las acumulamos en gran cantidad, lo cual genera una comunidad de células que continuamente secreta sustancias inflamatorias entre ellas el SASP ( senescence associated secretory phenotype) la que secreta la IL6, que induce la expresión de CD38.  CD38 está considerada como la enzima primaria que consume NAD+ en el tejido mamífero. Estrategias que inhiban CD38 conducen un significativo aumento de NAD+ celular. 

CD38 KO Knock out mice (ratones libre de CD38)

El mecanismo que depura el cuerpo de células en senescencia es la autofagia, lo cual se activa con ayunos, ayuno intermitente, polifenoles activadores de SIRT como Resveratrol, Curcumina, ácido elágico, y específicamente para inhibir CD38 tenemos dos polifenoles especializados que son La Apigenina y la Quercetina ( Robon 2021) ( Obura 2020) (Escande 2013).

LA quercetina y Apigenina son considerados senolíticos, es decir destruyen células en senescencia.

¿La pregunta central a responder es por qué tenemos una enzima que degrada NAD? La expresión de CD38 está regulada por NfKB ( una proteína que manifiestas procesos de inflamación). Sabemos que niveles bajos y crónicos de inflamación son los impulsores de la expresión de CD38, y del declive de NAD asociado a la edad. 

CD38 está expresado en la superficie de células del sistema inmunológico, su expresión esta robustamente activada con la inmunidad. Es un elemento importante en la activación de la inmunidad no podemos anular del todo su expresión. Lo que si podemos hacer es controlar la acumulación de células en senescencia y el terreno pro-inflamatorio que propicia.

Parejamente al incremento de CD38 tenemos una pérdida de la actividad SIRT ( silence information Target), estos son un grupo de genes que proveen protección al genoma. Activadores de SIRT son, resveratrol, cúrcuma.

Las vías de producción de NAD

Después de analizar el tema de la fuga de NAD, veamos cómo se produce:

Existen tres vías para producir NAD+

i)                 Via De novo  ( inicia con triptófano) sucede en el Hígado. .

ii)                Via Preiss-Handler. Inicia con Niacina. Nicotinic acid.

iii)              Via de Salvamiento. Salvage pathway. Comienza con  NAM (nicotinamide) NNM.  Cuando NAD es consumido por diferentes enzymas como SIRtuinas, PAPP.  UNO de los productos en NAM ( NIcotinamida) one of the products is NAMPT. LA NIcotinamida se convierte nuevamente en NAD, pasando por NMN

El compuesto limitante aca es NAMPT (Nicotinamide phosphoribosyltransferase)

Gran mayoría de la producción de NAD viene de “Salvage pathway” vía de salvamento.

•        90% de NAD viene de la via de Salvamiento

•        10% de NAD deviene de la comida

•        NAMpT agente limitante

•        NMN y NR ( eluden la necesidad de NAMPT

•        NAMPT está relacionado a ritmo circadianos

NAMPT producción depende de SIRT1 ( genes circadianos )

Uno de los sensores de NAMPT es AMPK. AMPK se activa con la restricción calórica, ayuno y ayuno intermitente. Siempre que se practique el Ayuno incrementa exponencialmente el NAD.

UN ritmo circadiano bien regulado activa el gen SIRT1, este gen es la clave para activar NAMPT

Regular el eje cortisol/melatonina es la clave para regular el Ritmo circadiano. La melatonina interactúa con NAD. Niveles adecuados de melatonina son necesarios para el funcionamiento de la via del salvamiento. NAD no solo es controlado por el reloj Biológico, pero es impulsor del mismo.

Stress de ejercicio quema NADH, pero niveles de NAMPT incrementan con ejercicio.

En Resumen NAMPT es el agente limitante en la produccion de NAD, y se beneficia con un ritmo circadiano bien regulado, con ejercicio y restriccion calorica que puede ser en forma de ayuno intermitente. Critico es que el cuerpo no este en un estado de inflamacion crónica ni excesiva acumulacion de celulas en senescencia. 

En resumen:

Entre las estrategias para prevenir el declive de NAD tenemos:

Terapia de precursores de NAD à NMN, NR, Niacina- Vit B3

Terapia de inhibidores de CD38à Apigenina, Quercetina, Antocianina.

Terapia de activadores de SIRTà Resveratrol, Curcumina.

 

Terapia de eliminación de células en senescenciaà Quercetina, Tocotrienloes, Antocianina

Terapia de activación de la autofagiaà polifenoles, Curcumina, Resveratrol, Quercetina

Terapia de control de inflamaciónà control de NFKb. Curcumina, resveratrol

Referencias:

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